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La Neuropathie Amyloïde Familiale à Transthyrétine (NAF-TTR)

 

Pr Andoni Echaniz-Laguna

Introduction

La NAF-TTR est une maladie rare de l’adulte caractérisée par des dépôts de substance amyloïde dans le système nerveux périphérique (SNP), le cœur, les reins et/ou les yeux. Ces dépôts amyloïdes extracellulaires sont formés par l’accumulation de la protéine TTR, anciennement nommée pré-albumine (1). Il s’agit d’une affection invalidante et de mauvais pronostic (1). La prévalence de la NAF-TTR est estimée à environ 1/1 000 000 adultes (1). A noter l’existence de zones géographiques bien circonscrites où la maladie est endémique, comme le Portugal et le Nord de la Suède (1).

Physiopathologie

La protéine TTR est synthétisée à 90% par le foie et elle a pour fonction le transport de la thyroxine et de la vitamine A (1). Des mutations sur le gène TTR provoquent un changement de conformation de la protéine TTR qui s’agrège sous forme de fibrilles amyloïdes insolubles constitués de feuillets β-plissés qui s’accumulent au niveau du SNP, du cœur (1) et plus rarement dans les reins et/ou les yeux. La NAF-TTR est transmise sur un mode autosomique dominant et résulte généralement de mutations ponctuelles sur le gène TTR (1). La pénétrance est variable et plus de 130 mutations différentes ont été identifiées. Néanmoins, la mutation TTR Val30Met est la plus fréquente, notamment dans la population d’origine portugaise (1).

Clinique

La présentation clinique typique est celle d’une polyneuropathie sensitivomotrice symétrique ascendante prédominant sur les petites fibres, avec dysautonomie parfois sévère caractérisée par une diarrhée, une hypotension orthostatique ou des troubles génito-sexuels (1). Dans certains cas, la maladie peut débuter par un syndrome du canal carpien ou par une atteinte de type « mononeuropathie multiple » des membres supérieurs (2). Les symptômes débutent aux extrémités, habituellement par une atteinte de la sensibilité thermo-algique. Puis l’atteinte s’étend aux membres entiers et les troubles moteurs apparaissent avec une perte de la motricité fine, puis des difficultés à la marche ainsi que des douleurs neuropathiques (1). La neuropathie se développe souvent dans un contexte d’altération de l’état général avec perte de poids (1). Des cas de polyradiculoneuropathie démyélinisante révélatrice d’amylose TTR ont été rapportés, parfois traitées à tort avant le diagnostic de confirmation par des immunoglobulines polyvalentes ou corticoïdes. Les douleurs, la dysautonomie et l’absence d’ataxie manifeste constituent des signes cliniques devant conduire à rechercher une amylose (3). Une atteinte cardiaque doit systématiquement être recherchée. Sa prévalence varie de moins de 10% pour la mutation Val30Met à 100% pour la mutation Val122Ile (1). La cardiopathie se manifeste par une dysfonction diastolique et/ou une arythmie avec troubles de la conduction aboutissant souvent à une insuffisance cardiaque (1). Les patients avec une NAF-TTR décèdent le plus souvent dans un tableau de malnutrition, cachexie, insuffisance rénale et cardiaque ou parfois de mort subite (1).

Examens complémentaires :

  • L’examen ENMG retrouve le plus souvent une polyneuropathie axonale à prédominance sensitive avec altération progressive des potentiels d’action sensitifs au cours de l’évolution (1). L’ENMG peut néanmoins être trompeur, avec quelquefois un aspect de mononeuropathie multiple ou de neuropathie démyélinisante (3).
  • L’ECG et l’enregistrement Holter détectent les troubles de la conduction et les biomarqueurs cardiaques (NT-proBNP & troponine) précisent le degré d’insuffisance cardiaque. L’IRM cardiaque et la scintigraphie au technétium montrent les dépôts amyloïdes et la scintigraphie au MIBG évalue la dénervation cardiaque. L’échocardiographie montre habituellement un épaississement de la paroi ventriculaire gauche avec FEVG préservée (1).
  • Les dépôts amyloïdes tissulaires se retrouvent au niveau des glandes salivaires, de la peau, de la graisse abdominale, du tractus gastro-intestinal ou de l’endomyocarde après coloration au rouge Congo. Des biopsies négatives n’éliminent pas le diagnostic (1).
  • Le diagnostic définitif est posé par biologie moléculaire avec la mise en évidence d’un variant pathologique (mutation) sur le gène TTR (1).

Traitement

  • Le traitement symptomatique est essentiel : prise en charge des douleurs et de la dysautonomie, prise en charge des troubles digestifs, pose d’un pacemaker en cas de troubles de la conduction, traitement de l’insuffisance cardiaque (4).
  • Trois molécules sont disponibles pour le traitement ciblé de la NAF-TTR : 1) une molécule stabilisatrice de la TTR, le tafamidis, administrée par voie orale; 2) un petit ARN interférent, le patisiran, administré par voie IV ; 3) un oligonucléotide antisens, l’inotersen, administré par voie SC (4-7). Les 3 molécules sont utilisables à un stade précoce de la maladie. e. chez les patients avec une neuropathie peu sévère avec marche autonome ; en revanche, seuls le patisiran et l’inotersen sont indiqués lorsque la maladie est plus évoluée, i.e. chez les patients avec une neuropathie sévère nécessitant une aide à la marche (4). En pratique, lorsque la neuropathie est peu évoluée, le tafamidis est prescrit dans un premier temps puis ensuite en cas d’évolution, au cas par cas, le patisiran ou l’inosertern sont proposés.
  • La greffe hépatique, traitement historique de la NAF-TTR, est de moins en moins utilisée depuis que les thérapies ciblées sont disponibles. La greffe peut néanmoins être discutée en cas d’échec des traitements ciblés, notamment chez le patient jeune avec une mutation Val30Met (1, 4).

Rédigé en Avril 2021

Relu par le Dr A Siri et le Pr JP Camdessanché

 

Références

  • Adams D, Koike H, Slama M, Coelho T. Hereditary transthyretin amyloidosis: a model of medical progress for a fatal disease. Nat Rev Neurol 2019; 15:387-404.
  • Théaudin M, Lozeron P, Algalarrondo V, et al. Upper limb onset of hereditary transthyretin amyloidosis is common in non-endemic areas. Eur J Neurol 2019; 26:497-e36.
  • Lozeron P, Mariani LL, Dodet P, et al. Transthyretin amyloid polyneuropathies mimicking a demyelinating polyneuropathy. Neurology 2018; 91: e143-e152.
  • Adams D, Slama M. Hereditary transthyretin amyloidosis: current treatment. Curr Opin Neurol 2020; 33:553-561.
  • Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379:11-21.
  • Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med 2018; 379:22-31.
  • Adams D, Polydefkis M, González-Duarte A, et al. Long-term safety and efficacy of patisiran for hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: 12-month results of an open-label extension study. Lancet Neurol 2021; 20:49-59.