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Sclérose Latérale Amyotrophique – SLA – Maladie de Charcot – Maladie de Lou Gehrig

Auteur : Philippe CORCIA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est indiscutablement la plus fréquente des maladies rares. Elle touche chaque jour quatre nouveaux patients en France et l’on estime que plus de 200 000 Français seront atteints au cours de leur existence par cette maladie. Enfin les projections à 15 ans concluent toutes à une augmentation de 15-20% du nombre de patients atteints en 2040. La SLA est également la plus fréquente des maladies du motoneurone de l’adulte. Elle se caractérise par la mort des neurones moteur central et périphérique dans le territoire bulbaire et spinal responsable d’une défaillance de transmission de l’influx nerveux du cerveau jusqu’au muscle.

La SLA est une pathologie sporadique dans environ 90% des cas, c’est-à-dire qu’elle n’affectera qu’un seul individu au sein de sa famille. Il faut également souligner que la SLA affecte dans 10% environ des cas, des individus ayant des apparentés du 1e ou 2e degré ayant présenté soit une SLA, soit une démence lobaire fronto-temporale (DLFT) soit une SLA/DLFT. Ceci définit le cadre des SLA familiales. Une étude faite au sein de la cohorte suivie par la filière FILSLAN a montré que plus de 60% des familles SLA se limitent à deux cas, les familles comportant plusieurs cas sur plusieurs générations ne représentent que 20% de l’ensemble de cas dits familiaux.

Actuellement la physiopathologie de la SLA reste méconnue avec la reconnaissance de l’implication de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux qui conduisent à la mort des motoneurones. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la mort des neurones moteurs. Parmi les plus récurrentes, il faut souligner le stress oxydatif, l’excitotoxicité au glutamate, les perturbations du transport axonal, les désordres mitochondriaux et la neuro-inflammation par le biais des phénomènes d’activation microgliale. Toutes ces hypothèses ont fait l’objet de nombreux travaux sur des modèles cellulaires et animaux qui ont étayé ces hypothèses.

Depuis 1993, date de l’identification du premier gène lié à la SLA, le gène de la superoxide dismutase 1 (SOD1), plus de 30 gènes sont actuellement considérés liés à cette pathologie. Parmi ces 30 gènes, quatre (C9orf72, SOD1, TARDBP, FUS) dominent les études génétiques : en effet, ces facteurs seraient liés à près de 60% des formes familiales et environ 10% des formes sporadiques. La fréquence des autres gènes est plus confidentielle voire limitée à quelques familles.

Classiquement la SLA est scindée en deux phénotypes, les formes bulbaires et les formes spinales définis par le premier territoire dans lequel il existe un déficit moteur (dysarthrie, dysphonie dans les formes bulbaires ; déficit moteur le plus souvent distal d’un membre dans les formes spinales). Les études phénotypiques plus détaillées ont permis de rapporter un plus grand nombre de présentations cliniques parmi lesquelles il faut souligner les formes dites en fléau (Flail arm syndrome) avec un déficit moteur plus marqué en proximal aux membres supérieurs, des formes respiratoires marquées par une dyspnée inaugurale, des formes pseudo polynévritiques mimant une neuropathie, des formes cachectiques caractérisées par une perte de poids considérable en début de maladie associées à des fasciculations profuses. Enfin, il faut noter les formes avec des troubles cognitifs de la lignée frontale avec parfois une DLFT qui affecteraient de 15 à 40% des patients. Il faut garder à l’esprit que l’atteinte motrice va s’étendre et atteindre potentiellement tous les muscles au fur et à mesure de l’évolution. Le pronostic est conditionné par l’atteinte respiratoire responsable du décès.

La SLA est une affection qui atteint plus les hommes que les femmes avec un sex ratio de 1,3 dans les formes sporadiques et 1 dans les formes familiales. Les formes bulbaires sont considérées plus fréquentes chez les femmes que les hommes à la différence des formes spinales même si cette prédominance bulbaire chez les femmes, s’estompe après 75 ans.

La SLA est une affection au pronostic sombre puisqu’il est admis que la médiane de survie depuis les premiers symptômes jusqu’au décès est de 36 mois et que 25% des patients décèdent dans l’année de l’installation du déficit moteur. Dix pourcents environ auront une évolution supérieure à 10 ans.

Si la SLA semble une pathologie facile à diagnostiquer à la phase d’état en présence de signes cliniques d’atteinte du neurone moteur central (réflexes tendineux vifs, exagération du réflexe massétérin, signe de Hoffmann, signe de Babinski, spasticité) et du neurone moteur périphérique (amyotrophie, fasciculations, déficit moteur) en bulbaire, aux membres supérieurs et inférieurs et dans le territoire respiratoire, le diagnostic est plus complexe à une phase précoce lorsque la symptomatologie est frustre. Il en résulte un délai moyen de retard diagnostique est de 9-12 mois et qu’il y a 10% d’erreurs diagnostiques que ce soit par excès ou défaut. Ainsi, presque 1/3 de l’évolution naturelle de la maladie survient pendant une période d’errance diagnostique. Plusieurs facteurs expliquent ce retard diagnostique : tout d’abord un a priori qui estime la SLA comme une maladie rare. Il faut aussi souligner l’extrême variabilité phénotypique que ce soit en raison d’âge de début s’étalant de 18 à 95 ans, de la présentation clinique dans le site du début et le profil évolutif et la prédominance de l’atteinte du neurone moteur central ou du neurone moteur périphérique rendant difficile la mise en évidence d’une combinaison d’atteinte des deux neurones moteurs. L’absence de marqueur diagnostique fait également de la SLA un diagnostic d’élimination pour lequel la constatation d’une progression du déficit est un élément déterminant.

A ce jour, seul le riluzole a une autorisation de prescription dans la SLA en France. L’effet thérapeutique est modeste avec un gain de survie de 3-6 mois environ selon les études. L’edaravone est autorisé en France mais dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation. Enfin, la possibilité récente d’une thérapie génique ciblée sur les formes avec mutation SOD1, le tofersen, bouleversera nous l’espérons le profil évolutif de ces patients. Ce traitement est injecté par voie intrathécale toutes les 4 semaines.

La place prépondérante de la génétique, tant sur le plan diagnostique que thérapeutique désormais, a conduit la filière à recommander la réalisation d’une étude génétique moléculaire systématique des gènes C9orf72 et SOD1 chez tous les patients. Ceci justifie donc cette recherche systématique et aussi la proposition d’un dépistage pré symptomatique pour les apparentés du 1e degré essentiellement. Cette analyse systématique se confronte à de nouvelles questions dont notamment l’impossibilité de prédire l’âge de survenue de la pathologie qui rende cette recherche systématique complexe. C’est pour cela qu’une réflexion est actuellement menée au sein de la filière FILSLAN sur la mise en place d’une filière dédiée aux apparentés porteurs sains de mutations au sein des familles SLA ainsi que d’une prise en charge spécifique.

La prise en charge des patients atteints de SLA a grandement bénéficié de la mise en place de consultations multidisciplinaires qui regroupent neurologues, pneumologues, diététiciens, ergothérapeutes, assistantes sociales, psychologues, neuropsychologues autour du patient afin de lui apporter toutes les expertises nécessaires au traitement de la SLA. Cette prise en charge est proposée dans les 19 centres SLA français qui évaluent trimestriellement tous les patients atteints de SLA. Au cours de ces dernières années, les critères de traitement des troubles nutritionnels et respiratoires ont fait l’objet de plusieurs réunions de consensus qui ont édité des recommandations de prise en charge. Cette prise en charge a permis d’allonger la durée d’évolution, d’améliorer la qualité de vie des patients et aussi de mieux comprendre la maladie en objectivant la fréquence des troubles cognitifs qui, pour JM Charcot, n’affectaient pas ces patients. On estime actuellement qu’il existe dans 15-40% des cas des troubles cognitifs de la lignée fronto-temporale et qu’environ 25% des cas développeront une vraie DLFT. La prise en charge est de plus en plus spécialisée et complexe avec désormais l’intégration des problèmes éthiques de fin de vie, de la prolongation des supports ventilatoires et nutritionnels chez les patients.

En conclusion, la SLA est une pathologie plus fréquente que ce qui était imaginé. Le diagnostic souffre d’une absence de test diagnostique et reste essentiellement clinique. Bien qu’il existe une grande sensibilisation des professionnels de santé à cette maladie, le retard diagnostique reste de plus de 9 mois pour une affection dont la médiane de survie est de 36 mois. Les avancées scientifiques ont permis de mieux comprendre les mécanismes responsables de cette mort des neurones moteurs et ouvrent des perspectives prometteuses sur le plan thérapeutique notamment par les progrès de la thérapie génique ciblée pour le moment sur SOD1 avec de grands espoirs sur un traitement ciblé sur le gène C9orf72 et FUS notamment.

Pr Philippe Corcia
Centre Constitutif de Référence SLA, CHRU de Tours, France
corcia@med.univ-tours.fr

Texte relu le 19 octobre 2021 par le Pr Jean-Philippe Camdessanché et le Dr Aurélie Siri

 

Références :

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