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Introduction
La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A) est une maladie neurogénétique fréquente. Elle résulte d ’une duplication du gène PMP22 qui se transmet sur un mode autosomique dominant. Cette duplication génétique provoque une hyper-expression de la protéine pmp22, protéine essentielle de la myéline, qui conduit à une polyneuropathie démyélinisante sensitivomotrice d’aggravation progressive.
Les traitements par siARN sont particulièrement intéressants pour réprimer l’expression de gènes (« silencing ») qui ont acquis un gain de fonction toxique à l’origine d’une maladie. Ainsi, les siARN ont fait preuve de leur efficacité et sont commercialisés pour le traitement de la neuropathie amyloïde familiale (patisiran) et de la porphyrie héréditaire (givosiran). La CMT1A, qui résulte d’un gain de fonction toxique du gène PMP22, offre un cadre théorique de choix pour le développement d’un siARN thérapeutique. Néanmoins, la réduction excessive de l’expression de pmp22 peut provoquer une autre maladie: la neuropathie héréditaire avec hypersensibilité à le pression (HNPP).
Résultats
Des chercheurs français ont montré qu’un traitement par ARN interférentiel (siARN) spécifiquement dirigé contre l’ARNm de PMP22 (siARN PMP22) incorporé dans des nanoparticules de squalène (siRNA PMP22-SQ) normalisait le niveau de protéine Pmp22 et restaurait l’activité locomotrice et les vitesses de conduction de 2 modèles de souris transgéniques CMT1A. Sur le plan histologique, le traitement par siARN PMP22-SQ induit une régénération des axones myélinisés & un recompactage des gaines de myéline. Le siRNA PMP22-SQ, administré par voir IV, est efficace pendant 3 semaines et son administration renouvelée au terme de ce délai permet de relancer la récupération fonctionnelle. Par ailleurs, les souris n’ont pas développé de signes cliniques ou électrophysiologiques d’HNPP.
Conclusion
Ces résultats suggèrent que les siRNA PMP22-SQ pourraient constituer une stratégie thérapeutique viable pour le traitement de la CMT1A. Au-delà de la CMT1A, ce travail montre que la stratégie « siRNA-SQ » pourrait être appliquée à d’autres CMT résultant de mutations sur d’autres gènes que PMP22.