Brain, published online ahead, doi : 10.1093/brain/awaa420 Auteurs : AT Pagnamenta… H Houlden
Brain, published online ahead, doi : 10.1093/brain/awaa418 Auteurs : M Deschauer… TB Haack

 

Introduction :

La matrice extracellulaire comprend un réseau de macromolécules importante pour le développement et l’entretien du système nerveux périphérique. Chez l’homme, le gène VWA1 (von Willebrand factor A domain containing 1) code une protéine de 445 acides aminés, le von Willebrand factor A domain related protein (WARP), présente dans la membrane basale du système nerveux périphérique. La protéine WARP semble interagir avec le perlecan et le collagène VI, et joue un rôle dans la stabilisation des structures de la matrice extracellulaire.

Patients : 32 individus issus de 21 familles différentes (18 caucasiennes), dont 3 familles consanguines.

Génétique : sporadique ou AR: une insertion biallélique de 10bp: c.62_71dup10 (p.G25Rfs*74), prévalente, présente dans 17/21 familles, homozygote dans 11/21. Les auteurs estiment que les variants bialléliques du gène VWA1 peuvent être responsables de 1% des cas de neuropathie motrice héréditaire chez les Européens.

Pathophysiologie : absence de protéine détectable dans les fibroblastes de 1 patient. Un modèle de zebrafish récapitule en partie la maladie.

Clinique : neuropathie motrice axonale non-longueur dépendante à début précoce (aux alentours de 2 ans). Grande variabilité des symptômes. 

 

Caractéristiques principales :

  • Déficit moteur proximo-distal.
  • Déformations des pieds (pes cavus/equino varus, probablement anténatal: pieds bots), scoliose
  • Progression lente de la maladie, marche très souvent préservée.
  • Souvent classifiés comme SMA, parfois comme LGMD ou myopathie congénitale.
  • CPK modérément élevées chez 6 patients.
  • EMG: Signes myogènes en plus des signes d’atteinte neurogène dans plusieurs cas, surtout sur les muscles proximaux.
  • Biopsie musculaire: neurogène + myogène supplémentaire (variabilité de taille et hypertrophie des fibres, noyaux internalisés, grouping et fibrose).
  • Dans 2 cas, infiltration graisseuse du vaste externe en « sandwich » type COL6 like sur l’IRM musculaire.

 

Conclusion :

Le gène VWA1 cause une neuropathie motrice héréditaire de début infantile, avec des déformations des pieds, associant volontiers un déficit moteur proximal. L’EMG montre dans une majorité des cas des tracés neurogènes, mais des tracés mixtes dits « neurogènes et myogènes » sont observées notamment chez les patients avec déficit proximal. Les variants structurels du génome (insertions, délétions, copy number variation, etc) sont de plus en plus répertoriées et le séquençage d’ARN, du génome et les techniques long-read peuvent aider à les détecter.

Courtesy of Pr M. Deschauer