Nature Genetics, Mai 2020, doi : 10.1038/s41588-020-0615-4 Auteurs : A Cortese… S Zuchner

Introduction:

70-80% des patients présentant une maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) ou un neuropathie motrice pure (dHMN)  demeurent sans diagnostique génétique. Le gène SORD code pour une enzyme, la sorbitol déshydrogénase, qui transforme le sorbitol en fructose dans la voie à deux étapes des polyols, précédemment impliquée dans la neuropathie diabétique.

Patients : Étude par analyse de liaison couplé à l’exome dans de 38 familles différentes (45 cas)

Génétique : Mise en évidence d’un variant nonsense c.757delG (p.Ala253GlnfsTer27) présent à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Les auteurs estiment une fréquence de porteurs de ce variant de 3/1.000. La plupart des autres variants associées au c. 757delG sont des variants entraînent une perte de fonction de la protéine. 

Phénotype: CMT 2 (51%), dHMN (40%) et CMT intermédiaire (9%)

• Début des symptômesen moyenne vers 17 ans.
• Déficit moteur longueur dépendent, généralement modéré (98%) sur l’échelle CMTNS : patients ambulatoires dans leur grande majorité
• Hypoesthésie distale présente dans 50 % des cas, 2/3 des cas avec déformations des pieds
• EMG : forme motrice pure (dHMN), sensitivomotrice intermédiaire (CMT inter.) ou axonale (CMT2)

Pathophysiologie : 

• Le taux sérique de sorbitol à jeun chez les patients est augmenté (potentiel biomarqueur)
• Dans les fibroblastes dérivés de patients, une perte complète de la protéine SORD et une augmentation du sorbitol intracellulaire est observée. 
• Chez la drosophile, l’absence de SORD provoque une dégénérescence synaptique et une déficience motrice progressive, bien que le mécanisme de la dégénération axonale demeure inconnu. 
• Les inhibiteurs de l’aldose réductase (Epalrestat et Ranirestat) normalisent le taux de sorbitol chez la drosophile ainsi que dans les fibroblastes dérivés de patients, et corrigent le déficit moteur observé chez la drosophile.